Encefalopatia epatica di tipo C (da cirrosi epatica)

Per encefalopatia epatica di tipo C s'intende l'encefalopatia epatica associata a cirrosi epatica, con o senza anastomosi porto-sistemiche radiologiche o chirurgiche. L'encefalopatia epatica si distingue in conclamata e minima in rapporto alla presenza o meno di alterazioni neuropsichiche clinicamente evidenti. L'utilità clinica del rilievo dell'encefalopatia epatica minima è controversa. Potrebbe essere indicata nei pazienti in classe B e C di Child, nei candidati al posizionamento di shunt. E' raccomandato definire i pazienti con encefalopatia minima nei trial e negli studi su diagnosi e terapia della encefalopatia.

La prevalenza dell'encefalopatia epatica nella cirrosi dipende:

  • dall'entità dell'insufficienza epatica e/o dello shunt
  • dalla presenza di fattori scatenanti.

La prevalenza dell'encefalopatia epatica minima dipende:

  • dalla tecnica e dai criteri adottati per rilevarne la presenza,
  • dall'entità dell'insufficienza epatica e dello shunt.

Si può stimare che sia presente in non meno del 20% dei cirrotici ospedalizzati. L'incidenza cumulativa d'encefalopatia epatica in cirrosi di nuova diagnosi o in fase di compenso si attesta intorno al 10-35% a 5 anni. L'incidenza giunge fino 50% dopo posizionamento di TIPS. Giunge a valori simili dopo anastomosi porto sistemica, ma è influenzata dal tipo d'intervento e dalle caratteristiche del paziente.

L'encefalopatia conclamata è un importante fattore predittivo di mortalità nel cirrotico: a tre anni da un episodio di encefalopatia la sopravvivenza si può stimare del 20-40%. La severità dell'epatopatia, l'entità dello shunt (spontaneo, chirurgico o radiologico) ed i pregressi episodi di encefalopatia conclamata sono fattori di rischio di episodi di encefalopatia epatica. Il valore predittivo di altri fattori (eziologia, sesso, età, stato nutrizionale, ascite, varici esofagee) necessita invece di ulteriori conferme. I fattori di rischio per lo sviluppo di encefalopatia dopo posizionamento di TIPS sono: età maggiore di 65 anni, pregressi episodi di encefalopatia epatica, gradiente porto-epatico < 10 mmHg.

L'encefalopatia minima rilevata con EEG è un fattore predittivo di mortalità nei soggetti con cirrosi in classe B o C di Child; il valore prognostico dell'encefalopatia minima rilevata con tecniche psicometriche è controverso. Inoltre è un probabile fattore di rischio di encefalopatia conclamata, ma a tutt'oggi ciò non è provato in modo univoco, anche per i diversi criteri adottati per definire l'encefalopatia minima stessa.

La stadiazione dell'encefalopatia epatica conclamata si effettua in base alle alterazioni dello stato mentale classificate secondo i criteri di West Haven e/o la scala di Glasgow. I livelli di ammoniemia sono in genere elevati, ma non correlano strettamente con la gravità, dell'encefalopatia epatica, pertanto hanno limitato valore nella sua quantificazione.

Diagnosi
La diagnosi di encefalopatia epatica è consegue ad un procedimento diagnostico differenziale nel quale vanno considerate ed escluse altre possibili cause di alterazione dello stato di coscienza. Il procedimento diagnostico si basa su:

  • anamnesi (cirrosi, specialmente se in classe B o C, e/o presenza di shunt porto-sistemico, pregressi episodi di encefalopatia)
  • esame obiettivo e rilievo di un quadro neuropsichico compatibile
  • esami bioumorali e strumentali volti a identificare la causa del disturbo di coscienza ed i fattori precipitanti. I relativi procedimenti, da svolgersi parallelamente, comprendono:
    • emocromo, glicemia, azotemia, sodiemia, calcemia, potassiemia, emogasanalisi, ammoniemia, attività protrombinica, esame urine
    • ricerche tossico-farmacologiche (nel sospetto di intossicazione)
    • esame del liquido ascitico (nel sospetto di peritonite batterica spontanea)
    • esame del liquor (nel sospetto di meningite od encefalite)
    • TAC e/o RMN cerebrale (non sono sempre necessarie, ma sono talora indicate per escludere alcune altre cause di coma o deterioramento mentale)
    • EEG (non è sempre necessario, se non nel sospetto di encefalite, simulazione, stato comiziale non convulsivo; il valore confirmatorio diretto - onde trifasiche - è modesto).

Se la diagnosi è di per sé evidente (per anamnesi e obiettività), i rilievi bioumorali possono essere omessi o ridotti al minimo.

Per la diagnosi di encefalopatia minima è sufficiente la presenza di alterazioni di almeno uno dei seguenti test neuropsicologici tarati per età ed istruzione: Trail Making A, B e Symbol Digit test o di alterazioni elettrofisiologiche, in assenza di altra causa di alterazione delle funzioni cerebrali. Altri strumenti diagnostici sono da utilizzarsi in ambito di ricerca.

Patologie da considerare nella diagnosi differenziale dell'encefalopatia epatica sono le seguenti:

  • effetti jatrogeni da farmaci (benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi, antiepilettici, barbiturici, anticolinergici, oppioidi, chinolonici)
  • veleni industriali (solventi organici, collanti, benzina)
  • intossicazioni voluttuarie (alcool, cannabinoidi, oppioidi, anfetamine, cocaina, sostanze inalanti)
  • intossicazione da monossido di carbonio
  • trauma cranico
  • lesioni focali intracerebrali (ictus ischemico od emorragico, neoplasie, ematomi, ascessi)
  • disionie (in particolare iponatremia e ipercalcemia) e gravi alterazioni dell'equilibrio acido base
  • encefalopatia ipossica e ipossico-ipercapnica
  • encefalopatia uremica
  • comi diabetici (ipoglicemico, chetoacidotico, iperosmolare, lattacidemico)
  • disordini endocrini (ipotiroidismo, morbo di Addison, iperparatiroidismo, ipopituitarismo)
  • infezioni (polmoniti, infezioni urinarie, peritonite batterica spontanea)
  • infezioni intracraniche (meningiti e encefaliti)
  • epilessia non convulsiva o stato post-ictale
  • stati confusionali complicanti demenze
  • encefalopatia carenziale (carenza di tiamina, niacina, cianocobalamina)
  • astinenza da benzodiazepine, alcool, barbiturici
  • simulazione.


Gli esami stumentali proposti per la stadiazione dell'encefalopatia epatica sono:

1) ELETTROENCEFALOGRAMMA
L'EEG, sebbene strumento sensibile per rilevare forme anche minime di encefalopatia e seguirne l'andamento (particolarmente se valutato con metodica quantitativa), non è specifico [Livello di evidenza III].
L'EEG non è un esame necessario per la diagnosi di encefalopatia epatica conclamata, se non occasionalmente e con un criterio prevalentemente di esclusione [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI].
La refertazione dell'EEG dovrebbe comprendere la valutazione della frequenza dell'attività di fondo del tracciato per fornire una migliore stima dell'encefalopatia. Sono disponibili sistemi più rigorosi di quantificazione basati sull'analisi spettrale del tracciato. Tali metodiche sono consigliabili negli studi clinici controllati [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza III].

2) POTENZIALI EVOCATI
I potenziali evocati possono fornire indicazioni sulla presenza ed entità dell'encefalopatia epatica di tipo C [Livello di evidenza].
I potenziali evocati, anche cognitivi (P300), non sono indicati nella pratica cinica routinaria per la scarsa standardizzazione delle tecniche d'esecuzione e interpretazione. Sono proponibili come strumento di ricerca e oggetto di studio [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza V].

3) TECNICHE DI RILEVAZIONE FUNZIONALE PER IMMAGINE
Valutazioni del metabolismo o del flusso cerebrale mediante PET e SPET e dei neurometaboliti cerebrali mediante RMN spettroscopica hanno prevalentemente valore di ricerca e richiedono elevate competenze tecnico-metodologiche per fornire rilevi corretti e darne un'adeguata interpretazione. La loro applicazione clinica può essere indicata in casi particolari [Forza della raccomandazione B, livello di evidenzaV].

Trattamento
La profilassi primaria di episodi di encefalopatia epatica scatenata da un sanguinamento gastroenterico è stata ottenuta con lavaggio gastrointestinale mediante soluzione di mannitolo per os alla posologia di 40 g diluiti in 2500 cc in 150 min; analoga efficacia ha presentato l'associazione disaccaride-(10 ml x2) -paramomicina (250 mg x 4).

E indicata la somministrazione orale o per sonda naso-gastrica di mannitolo (500 ml di mannitolo al 10% diluito in 500 ml di acqua in due ore) o l'associazione disaccaride-antibiotico non assorbibile nella prevenzione primaria dell'encefalopatia epatica secondaria a sanguinamento delle prime vie digestive [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza II].

Non vi sono studi orientati specificatamente alla profilassi primaria di episodi di encefalopatia epatica scatenata da eventi diversi dal sanguinamento delle prime vie digestive. Si può ragionevolmente assumere che sia attuabile con:

  • prevenzione degli eventi scatenanti (sanguinamento da varici esofagee, peritonite batterica spontanea, disionie, terapia diuretica troppo drastica, paracentesi eseguite senza espansione della volemia, stipsi)
  • trattamento pronto e adeguato degli eventi scatenati, una volta in atto
  • mantenimento di un buono stato nutrizionale.

[Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI]

La profilassi secondaria di episodi di encefalopatia ricorrente è ragionevolmente proponibile, anche se le evidenze cliniche sulla sua reale efficacia sono scarse o assenti. Oltre alla prevenzione e al pronto trattamento di eventi scatenanti, sono proponibili:

  • regolazione dell'alvo (possibilmente 2 evacuazione giornaliere) [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI].
  • uso di disaccaridi (con posologia tale da fornire 2 evacuazioni giornaliere). Il lattitolo e il lattulosio hanno un'efficacia analoga nel prevenire episodi di encefalopatia epatica ricorrente, ma la reale entità di tale effetto nei confronti del placebo non è ben definita [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI].
  • sebbene non sia dimostrato che la selezione delle fonti proteiche mediante dieta vegetariana o latto-vegetariana riduca gli episodi di encefalopatia ricorrente, e sebbene l'esclusione completa dell'apporto di carne possa portare a carenza marziale, la selezione delle fonti proteiche può essere applicata in singoli pazienti con frequenti recidive d'encefalopatia epatica, attuando un monitoraggio dello stato nutrizionale e neuropsichico [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza V].
  • negli individui che non tollerino un apporto proteico sufficiente (1,2 g/die pro Kg di peso corporeo ideale, pro die), può essere indicata una dieta ipoproteica arricchita con aminoacidi a catena ramificata poiché, sebbene non esista una dimostrazione della loro efficacia nel prevenire episodi di encefalopatia epatica ricorrente, costituiscono una fonte d'azoto ben tollerata e priva di effetti collaterali [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza VI].
  • evitare l'uso di benzodiazepine. L'insonnia può essere un sintomo d'encefalopatia e spesso richiede un miglior trattamento di quest'ultima, eventualmente dopo avere indagato la presenza di una forma di encefalopatia minima.

[Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI].


Terapia

  • Sebbene non oggetto di studi specifici, il primo provvedimento da adottare in presenza di un episodio di encefalopatia epatica è la ricerca e la rimozione dei fattori scatenanti ed il mantenimento - o il ripristino - dell'equilibrio idrosalino e del bilancio energetico ed azotato [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza VI].
  • Lattulosio e lattitolo sono trattamenti di pari efficacia fra loro e rispetto agli antibiotici non assorbibili. Sono d'uso largamente consolidato e possono essere considerati di prima scelta nell'encefalopatia epatica occasionale, ricorrente e cronica. La dose ottimale per os è quella che determina 2 evacuazioni al giorno di feci morbide (attorno a 30 - 60 g/die di lattulosio e 30 - 45 g/die di lattitolo). Sono usabili anche per clisma. A loro favore vi è l'assenza di seri effetti collaterali [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza I].
  • Gli antibiotici non assorbibili costituiscono il trattamento introdotto per primo per l'encefalopatia epatica - contro cui sono stati valutati molti fra i farmaci introdotti successivamente, tra cui i disaccaridi - anche se non suffragato da studi contro placebo. Sono indicati, per brevi cicli, nel trattamento della encefalopatia epatica [Forza della raccomandazione A, livello di evidenza V].
  • L' utilità dell'associazione disaccaridi-antibiotici non assorbibili è controversa, tuttavia potrebbe essere utile in casi resistenti ad altri trattamenti [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza V-II].
  • L'impiego del flumazenil è efficace nell'intossicazione da benzodiazepine ed indicato in tale condizione [Forza della raccomandazione A, livello d'evidenza I].
  • Il flumazenil determina un fugace miglioramento sintomatico nel 20-30% dei pazienti con encefalopatia epatica di grado III e IV, anche se non vi è stata assunzione di benzodiazepine. Può essere indicato, in aggiunta a un trattamento standard, per facilitare transitoriamente la gestione del paziente, qualora essa richieda un miglioramento clinico se pure fugace [Forza della raccomandazione B, livello di evidenza I].
  • Le evidenze circa l'efficacia di benzoato di sodio, bromocriptina, amantadina, L-DOPA, integrazione di Zn e probiotici nel trattamento dell'encefalopatia epatica persistente sono scarse o controverse. Il loro uso non è pertanto indicato, se non all'interno di studi clinici [Forza della raccomandazione C, livelli d'evidenza II-V].
  • L'efficacia di soluzioni di aminoacidi a catena ramificata per via endovenosa, per abbreviare la durata di episodi di encefalopatia epatica, è controversa. In aggiunta al trattamento standard, soluzioni arricchite di aminoacidi a catena ramificata somministrate in parallelo con glucosate ipertoniche possono essere indicate anche a scopo nutrizionale nell'encefalopatia di grado severo, facendo attenzione all'equilibrio idrosalino [Forza della raccomandazione C, livello d'evidenza I].
  • Sebbene i rilievi circa l'efficacia della selezione delle fonti proteiche mediante dieta vegetariana o latto-vegetariana nell'encefalopatia persistente siano controversi, e sebbene l'esclusione completa dell'apporto di carne possa portare a carenza marziale, una dieta acarnea, o moderatamente acarnea, può essere provata in pazienti con encefalopatia persistente, controllandone gli effetti sullo stato neuropsichico e gli effetti nutrizionali [Forza della raccomandazione B, livello d'evidenza II].
  • Il cirrotico dovrebbe seguire una dieta nomocalorica e con apporto proteico di 1,2 g pro Kg di peso ideale, pro die. Nei soggetti nei quali la restrizione dell'apporto proteico sia indispensabile per controllare la sintomatologia neuropsichica, la supplementazione con aminoacidi a catena ramificata per os può essere utile per prevenire la malnutrizione, garantendo il mantenimento del bilancio azotato e, forse, migliorarando i sintomi neuropsichici dell'encefalopatia [Forza della raccomandazione B, livello d'evidenza II].
  • Nei pazienti con cospicui circoli collaterali porto-sistemici, anastomosi porto-cavali e TIPS, refrattari ai trattamenti medici, è indicato considere la messa in atto di provvedimenti per ridurre la quota di shunt [Forza della raccomandazione B, livello d'evidenza V].
  • E' da evitare l'uso di benzodiazepine per sedare il paziente [Forza della raccomandazione B, livello d'evidenza VI].
  • La rilevanza clinica e l'indicazione al trattamento dell'encefalopatia epatica minima è opinabile. Qualora venga trattata, la scelta del farmaco deve orientarsi su quelli che, oltre ad essere efficaci, siano poco costosi e privi di seri effetti collaterali. A tale scopo sono, ad oggi, indicati:
    • i disaccaridi
    • la dietoterapia con selezione delle fonti proteiche (controllandone efficacia e tollerabilità) [Forza della raccomandazione C, livello d'evidenza II-VI]
  • Sebbene l'aspartato di ornitina sia più efficace del placebo nel trattamento dell'encefalopatia epatica conclamata, non è evidente che sia superiore ai trattamenti standard. Non essendo disponibile in Italia, il suo uso non è considerato [Livello di evidenza II].